Cheadle được sinh ra ở Kansas City, Missouri, con trai của Bettye Cheadle (née North), một giáo viên và Donald Frank Cheadle Sr., một nhà tâm lý học lâm sàng. [1] Ông có một chị gái, Cindy và một anh trai, Colin. Gia đình ông chuyển từ thành phố này sang thành phố khác trong suốt thời thơ ấu của anh. Ông học trường tiểu học Hartley ở Lincoln, Nebraska, từ 1970 đến 1974. [2] Cheadle tốt nghiệp năm 1982 tại trường trung học East ở Denver, Colorado. Khi còn học trung học, ông chơi saxophone trong ban nhạc jazz, hát trong dàn hợp xướng và hoạt động trong bộ phận nhà hát, biểu diễn trong các vở nhạc kịch, vở kịch và chương trình kịch câm dưới sự chỉ đạo của Catherine Davis.